【干货】染色体异常检测，揭开反复流产成因之谜

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胚胎染色体异常会显着增加反复流产的风险。 鉴于此，美国妇产科医师学会（ACOG）、英国皇家妇产科医师学会（RCOG）和美国生殖医学学会（ASRM）三大权威机构一致主张，有必要寻找排除反复流产的原因。

复发性自然流产的定义

复发性自然流产( , RSA)是指妊娠20周前或胎儿体重<500g时发生连续2次或2次以上妊娠或流产[1]。 大约 1% 的育龄妇女曾经历过 RSA，复发的风险随着流产次数的增加而增加 [2-4]。 RSA的病因复杂，包括胚胎因素、遗传学、解剖学、内分泌、感染、血栓前状态、免疫和环境因素等。 据报道，一半以上的胚胎自然流产是由染色体异常引起的[5]。 随着染色体检测技术的不断发展，越来越多的研究开始从染色体水平探索疾病的病因。 本文结合本刊今年4月​​发表的一篇文章，介绍了与反复流产有关的染色体异常。

胚胎染色体异常是RSA的重要病因

偶发的自然流产可视为配子形成和胚胎发育过程中随机错误事件导致胚胎染色体异常所致。 但对于反复流产，原因就复杂了。 研究表明，反复流产的胚胎染色体异常率高于偶发性自然流产。 Sahoo T等[6]采用SNP芯片（-850K）方法检测了7396份流产组织样本（其中83%为RSA），发现53.7%（3975例）的样本存在染色体异常，44.3%（ 3272例）样本中未检测到染色体异常，2%（149）的样本存在致病性未知（of，VOUS）的染色体拷贝数变异（Copy【干货】染色体异常检测，揭开反复流产成因之谜，CNVs）。 检测到的主要染色体异常包括：

染色体数目异常

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染色体数目异常分为染色体非整倍体（三体、单体）和多倍体，其中三体最为常见【干货】染色体异常检测，揭开反复流产成因之谜，占染色体异常样本的66.5%，其次是多倍体（14%）和单倍体（12.6%）。 三体性通常由母体减数分裂中染色体不分离引起，常见的染色体有16、22、21、15、13、18和14号，分别占三体性样本的24%、14%、11%和11%、7% 、4%、3%，其他染色体三体占26%； 单体性流产中自染色体单体性比较少见，多为夫妇因X染色体丢失导致的X染色体单体性成都借卵助孕包生儿子，占11.2%，发生机制尚不明确供卵助孕生个男孩，仅推测这些染色体异常可能导致早期自然流产； 多倍体，如三倍体或四倍体，三倍体通常是由于母体减数分裂中双精子进入卵子或卵子过程中不分离直接受精所致，占14%； 四倍体可能是受精卵有丝分裂不分离造成的，仅占0.04%。 ‍

染色体异常

胚胎染色体结构异常可以是受内外环境影响自发突变所致，也可以是携带异常染色体结构的夫妇垂直遗传。 其中CNV占4.5%，性染色体异常占0.7%。

其他染色体异常

单亲二倍体是指遗传物质来自单亲，胚胎常在发育过程中死亡。 其中，全基因组水平的单亲二体占1%，全染色体或CNV水平的单亲二体占0.45%（其中50%同时存在三体）。

检查胚胎染色体异常的重要性

虽然很多流产胚胎的染色体异常是偶发的，复发的风险很小，但部分流产胚胎的染色体异常会显着增加反复流产的风险。 鉴于此，美国妇产科医师学会（ACOG）、英国皇家妇产科医师学会（RCOG）和美国生殖医学学会（ASRM）三大权威机构一致主张，有必要寻找找出反复流产的原因[1, 7-8]。 对于50%-60%通过胚胎染色体异常检测发现流产原因的孕妇，可以有效避免不必要的其他检查和治疗，大大节省医疗费用； 而其他通过胚胎染色体异常检测未发现染色体异常的孕妇，则可从解剖、内分泌、感染、促血栓状态、免疫、环境因素等方面重点排查流产原因。 更重要的是，一些特定的胚胎染色体异常可以为评估和咨询反复流产风险和多发性先天畸形和/或神经认知障碍儿童的活产风险提供直接和有价值的信息。 此外，胚胎染色体异常检测带来的心理帮助也不容忽视。 [9] 发现许多经历过流产的女性感到内疚，明显感到孤立。 通过胚胎染色体异常检测，让夫妻明确流产的原因，可以最大程度地减少怀孕期间的不良心理影响。

胚胎染色体异常检测技术

核型分析

将待测细胞的染色体按照固有的染色体形态特征和规律进行配对、编号和分组，进行形态学分析。 核型分析可以宏观分析23对染色体的一些可见（一般>10Mb）的染色体异常，但不能检测小于10Mb的结构异常。 虽然准确率高，但该技术本身操作过程繁琐，工作量大，存在母体污染和细胞培养失败的风险（20%-40%）。 一次统计分析的单元格数一般不超过50个，这在所难免。 人为错误。

荧光原位杂交

荧光原位杂交（In Situ，FISH）是利用荧光标记的DNA探针与间期或中期细胞杂交来检测染色体。 与传统核型分析相比，FISH检测周期短（约24小时），准确性高（可达1Kb）。 但目前该方法无法检测出全基因组中的全部23对染色体，只能检测到5-9对染色体。 因此，与染色体核型分析相比，虽然可以更准确、更精细地进行基因定位分析，但失去了核型分析的宏观性。 因此，在临床应用中，FISH常与核型分析结合使用。

芯片技术

芯片技术（Array CGH或SNP Array），一种基于芯片平台的全基因组DNA拷贝数变异分析技术。 Array CGH是用不同颜色的荧光染料标记待测样本和对照正常样本供卵试管医院哪家好，并与微阵列芯片杂交。 通过比较染色体上荧光信号的颜色和相对强度，可以判断染色体的拷贝数变化； SNP Array 通过分析SNP的杂合性丢失或异常杂合性，可以快速检测待测样本的拷贝数变化。 与荧光原位杂交（FISH）相比，芯片技术具有更高的分辨率和灵敏度南昌染色体异常必须做供卵三代吗，覆盖全基因组，一次可检测23对染色体。 但其覆盖均匀性不佳，容易遗漏部分区域，且检测成本高、费用高，限制了其在临床上的广泛应用。

高通量测序技术

高通量测序技术，又称新一代测序技术（Next-，NGS），一次可对数百万个DNA分子进行测序，实现高通量、高效率、高精度和低运行成本。 采用高通量测序技术检测CNV（CNV-Seq），一次检测全部23对染色体的结构和数量异常。 与芯片技术相比，覆盖率更高更均匀，结果更准确，性价比更高。

科诺安检胚胎染色体异常

科若安染色体疾病检测（以下简称科若安）作为CNV-Seq的主导产品三代试管包生女孩，早在2013年初，就与中南大学湘雅医院合作，对收集到的72份临床样本进行了科诺安的回顾性临床研究。 ，该研究采用双盲实验设计，将检测结果与SNP芯片结果进行比较。 结果[10]表明，和SNP芯片均能100%检测出已知致病性CNVs，但在某些致病性未知的CNVs检测上明显优于SNP芯片。 .

目前，科诺安已与全国400多家医院联合开展临床，人工流产产品检测已超过10000例。 检测结果统计显示：52%的样本存在明显的染色体异常南昌染色体异常必须做供卵三代吗，10%的样本检出致病性不明的CNV。 %，38%的样本无染色体异常。 与Sahoo T等人发表的高密度SNP芯片最新科研成果对比。 [6]，并不逊色。 同时，与SNP芯片相比，还具有检测成功率更高、全基因组覆盖更均匀、可以发现更多新C​​NV等更适合大规模临床开发的优势。性价比更高。

参考

[1] 的。 的与损失：一[J]． , 2013, 99(1): 63.

[2] 的。 和损失：一个。 2012; 98:1103–1111。

［3］福特 HB，DJ。 损失： 、 和 。

2009 年修订版；2:76–83。

［4］ JL，企业风险管理。 损失。 在：Gabe SG，JR，JL南昌染色体异常必须做供卵三代吗，编辑。 ：和，第 6 版。 : , 宾夕法尼亚州, 2012.

[5]- M、Ozaki Y、K 等人。 是最起因[J]． 嗡嗡声, 2012, 27(8): 2297-2303.

［6］Sahoo T, N, MN, et al. 损失的 : , , 和 [J]. , 2016 年。

[7] 的和。 第 581 号：在 . 2013; 122:1374–1377。

［8］Regan L, M, Rai R. The and of with first- and – 。 RCOG 第 17 号。2010 年 4 月。

［9］ J, Hercz D, J, SA, Z. A on of . 2015；125：1313–1320。

［10］梁东，彭勇，等。 复制的。 J Mol Diagn.2014 年 9 月；16(5):519-26。

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